Dẫn xuất phenothiazin là một trong những nhóm thuốc quan trọng nhất trong dược lý học hiện đại, được sử dụng trong điều trị các rối loạn tâm thần và các bệnh lý khác. Việc khám phá ra các tác dụng an thần kinh và chống loạn thần được thực hiện một cách tình cờ, trong quá trình phát triển các loại thuốc chống dị ứng. Ngoài các đặc tính cơ bản, chúng có đặc điểm là có nhiều tác dụng đối với cơ thể con người, điều này phần lớn phụ thuộc vào cấu trúc hóa học của các hợp chất.
Mô tả chung
Các dẫn xuất
Phenotiazine là đại diện chính của thuốc chống loạn thần hiện đại. Phenothiazine, từ đó tổng hợp các chất thuộc nhóm dược lý này, trước đây được sử dụng trong y học như một loại thuốc tẩy giun và sát trùng, nhưng hiện nay nó đã không còn ý nghĩa. Bây giờ nó được sử dụng trong nông nghiệp như một chất diệt côn trùng và tẩy giun sán. Chất này không có tính chất gây rối loạn tâm thần hay hướng thần kinh.
Năm 1945, các nhà nghiên cứu Pháp phát hiện ra rằng khi các gốc N-dialkylaminoalkyl được đưa vào công thức của nóbạn có thể nhận được các hợp chất có hoạt tính chống loạn thần.
Nói chung, cấu trúc hóa học của các dẫn xuất an thần kinh có thể được biểu diễn như sau:
Tác dụng dược lý
Trong số các dẫn xuất phenothiazin, người ta đã thu được các loại thuốc có tác dụng sau:
- kháng histamin;
- chống co thắt;
- chống loạn thần;
- an thần;
- chống trầm cảm;
- hạ nhiệt (giảm nhiệt độ cơ thể);
- chống loạn nhịp;
- giãn mạch;
- chống nôn;
- tăng hoạt tính của các loại thuốc khác: thuốc giảm đau, thuốc chống co giật và thuốc ngủ.
Do tính chất nhẹ của tác dụng an thần, những loại thuốc như vậy được gọi là thuốc an thần (từ tiếng Latinh tran-quillns - yên tĩnh, bình tĩnh). Với sự phát triển của các phương tiện của nhóm này, các bác sĩ có cơ hội can thiệp vào các quá trình tâm thần của một người. Cơ chế hoạt động chính của chúng là ngăn chặn tác động của adrenaline lên sự hình thành lưới của não. Hệ thống tuyến yên-vỏ thượng thận tham gia vào quá trình này.
Loại thuốc đầu tiên được sử dụng rộng rãi là Aminazine. 10 năm sau khi được tiếp nhận, nó đã được khoảng 50 triệu người sử dụng. Tổng cộng, khoảng 5000 dẫn xuất phenothiazin đã được tổng hợp. Trong số này, khoảng bốn mươi được sử dụng tích cực trong thực hành trị liệu.
Lĩnh vực ứng dụng thuốc an thần kinh - dẫn xuất phenothiazin
Thuốc chống loạn thần dùng cho các bệnh sau:
- Rối loạn tâm thần: tâm thần phân liệt; suy nhược thần kinh; mê sảng, ảo giác; loạn thần kinh; mất ngủ; lo lắng và sợ hãi; căng thẳng về cảm xúc; tăng kích thích; cơn mê sảng và những thứ khác.
- Rối loạn tiền đình.
- Phẫu thuật: như gây mê toàn thân kết hợp.
Một số loại thuốc có đặc tính chống loạn thần rõ rệt hơn, trong khi những loại khác là thuốc chống loạn thần tích cực. Các dẫn xuất phenothiazine của loạt thuốc giảm béo và piperazine kết hợp hoạt động chống loạn thần (loại bỏ mê sảng, tự động) và tác dụng an thần.
Tính chất vật lý và hóa học
Tính chất chính của các hợp chất này là:
- Hình thức - Bột kết tinh màu trắng (một số loại kem), không mùi.
- Hút ẩm (hút ẩm từ không khí).
- Hòa tan tốt trong nước, rượu, cloroform. Các hợp chất này không tan trong ete và benzen.
- Oxy hoá nhanh. Trong trường hợp này, một gốc có thể bị tách ra, sulfoxit, axit nitric và các chất khác được hình thành. Quá trình này được tăng tốc nhờ tác động của ánh sáng. Trong hóa học, axit sunfuric, kali bromat hoặc iotat, nước brom, hydro peroxit, cloramin và các thuốc thử khác được sử dụng để oxy hóa các hợp chất này.
- Sản phẩm oxy hóa của các dẫn xuất hòa tan tốt trongdung môi hữu cơ. Chúng được sơn với nhiều màu sắc tươi sáng (đỏ-hồng, vàng-hồng, hoa cà). Đặc tính này được sử dụng để phát hiện và định lượng các loại thuốc phenothiazin cũng như các chất chuyển hóa của chúng trong các chất dịch cơ thể khác nhau.
- Biểu hiện của các thuộc tính cơ bản. Khi phản ứng với axit, chúng tạo thành muối có cùng tính chất hòa tan.
- Trong ánh sáng, những chất này và dung dịch của chúng có thể có màu hơi hồng.
Các dẫn xuất phenothiazine không xảy ra trong tự nhiên. Chúng được tổng hợp bằng cách chiết với dung môi hữu cơ từ dung dịch nước kiềm. Thuốc được bảo quản ở nơi khô ráo, tối, đậy kín nắp (để chống oxi hóa).
Dược động học
Thuốc an thần kinh, dẫn xuất phenothiazin, được hấp thu vào máu chủ yếu ở ruột. Vì chúng có tính chất kỵ nước, điều này tạo điều kiện cho chúng tương tác với protein. Chúng chủ yếu khu trú ở não, gan và thận.
Sự bài tiết các dẫn xuất phenothiazin qua nước tiểu và một phần qua phân. Trong nước tiểu, chúng được phát hiện chủ yếu ở dạng chất chuyển hóa, có thể là vài chục loại khi uống thuốc. Sự biến đổi sinh học của các chất này trong cơ thể con người xảy ra theo các phản ứng chính sau:
- oxy hóa, hình thành sulfoxit, sulfon;
- khử metyl;
- hydroxyl hóa thơm.
Độc
Cũng như các thuốc hướng thần khác, các tác dụng phụ và độc hại cũng được thể hiện trong các dẫn xuất phenothiazin. Trong hóa học độc chất, một số lượng lớn các trường hợp ngộ độc được mô tả, thường xảy ra khi kết hợp với các loại thuốc khác (kháng sinh, insulin, barbiturat, và những loại khác). Dùng những loại thuốc này với liều lượng lớn có thể gây tử vong.
Những chất này có thể tích tụ trong cơ thể con người. Liều điều trị được bài tiết chậm (ví dụ, "Aminazine" với liều 50 mg / ngày được thải trừ trong vòng 3 tuần). Tính chất ngộ độc thuốc có dẫn chất phenothiazin phụ thuộc vào tuổi, giới, liều lượng và không có triệu chứng cụ thể. Sau khi chết, các hợp chất này và các chất chuyển hóa của chúng có thể tồn tại trong cơ thể người trong 3 tháng. Chẩn đoán bệnh nhân bị ngộ độc được thực hiện bằng cách sử dụng nghiên cứu nước tiểu và máu.
Việc xác định định lượng các dẫn xuất được thực hiện bằng một số phương pháp:
- chuẩn độ axit-bazơ;
- xerimetry (chuẩn độ oxy hóa khử bằng xeri);
- phương pháp đo quang phổ (dùng để phân tích thuốc do nhà máy sản xuất);
- Phương pháp Kjeldahl;
- đo i-ốt;
- phương pháp đo quang nhiệt;
- trọng lượng;
- chuẩn độ phức hợp gián tiếp.
Phân loại
Theo bản chất của tác dụng dược lý rõ rệt, 2 nhóm chính của các loại thuốc này được phân biệt:
Các dẫn xuất
Các dẫn xuất phenothiazine alkyl bao gồm "Promazin", "Promethazine", "Chlorpromazine", "Levomepromazine", "Trifluoperazine". Chúng có nhóm ưa béo với nitơ bậc ba ở vị trí 10 (xem sơ đồ cấu tạo ở trên). Các dẫn xuất acyl bao gồm "Moracizin", "Etacizin", có chứa nhóm cacboxyl trong cấu trúc của các phân tử hoạt động.
Ngoài ra còn có một cách phân loại khác - theo bản chất của các gốc ở nguyên tử nitơ. Các đặc điểm so sánh về hoạt động của các dẫn xuất phenothiazin và sự phân bố của chúng trên cơ sở này được đưa ra trong bảng dưới đây.
| Nhóm sản phẩm phái sinh | Tác dụng dược lý chính | Đại diện tiêu biểu | Tần suất tác dụng phụ |
| Aliphatic | Thuốc chống loạn thần và an thần nhẹ | Chlorpromazine | Vừa phải |
| Piperazines | Thuốc chống loạn thần mạnh, chống nôn, chống trầm cảm vừa phải, kích hoạt | Trifluoperazine | Cao |
| Piperidine | Chống loạn thần nhẹ, an thần, chống lo âu, hành vi sửa chữa | Thioridazine | Thấp |
Trong số các loại thuốc thế hệ mới có:
- thuốc chống trầm cảm ("Ftorocyzine");
- có nghĩa là mở rộng mạch vành ("Nonachlazine");
- thuốc chống loạn nhịp tim ("Etacizin", "Etmozin");
- chống nôn ("Thiethylperazine").
dẫn xuất Aliphatic
Các dẫn xuất phenothiazine aliphatic bao gồm các loại thuốc như:
- Chlorpromazine hydrochloride (tên thương mại là Largactyl, Aminazine, Plegomazine).
- Levomepromazine ("Methotrimeprazine", "Tisercin", "Nozinan").
- Alimemazine ("Teralen", "Teraligen").
- Piportil ("Pipothiazine").
- Propazin ("Promazin").
Một trong những loại thuốc được sử dụng rộng rãi nhất trong nhóm này là Chlorpromazine. Nó có tác dụng sau:
- chống loạn thần (giảm ảo tưởng, ảo giác ở bệnh nhân tâm thần phân liệt, giảm tính hung hăng);
- an thần (loại bỏ ảnh hưởng, giảm hoạt động thể chất, loại bỏ rối loạn tâm thần cấp tính);
- thuốc ngủ (liều cao);
- lo âu (giảm sợ hãi, lo lắng, căng thẳng);
- chống nôn (đôi khi được sử dụng để kiểm soát nôn mửa nghiêm trọng);
- chống dị ứng (ngăn chặn các thụ thể histamine);
- giãn cơ (thư giãncơ bắp);
- hạ nhiệt (giảm nhiệt độ cơ thể do trung tâm điều hòa nhiệt ở vùng dưới đồi bị ức chế);
- tăng thuốc mê, thuốc ngủ và các loại thuốc khác làm suy giảm hệ thần kinh trung ương.
Dẫn xuất piperazine
Các dẫn xuất phenothiazine của piperazine bao gồm:
- Meterazine.
- Prochlorperazine.
- Fluphenazine hydrochloride ("Fluphenazine", "Fluphenazine", "Moditen").
- Etalerazine.
- Thioproperazine.
- Fluphenazine-decanoate ("Moditen-kho").
- Majeptil.
- Trifluoperazine hydrochloride ("Triftazine", "Stelazine").
- Perphenazine.
- Methophenazate ("Frenolon").
Những loại thuốc này hoạt động mạnh hơn như thuốc chống loạn thần, nhưng chúng cũng gây ra các tác dụng phụ rõ rệt hơn (rối loạn ngoại tháp). Frenolon có ít biến chứng như vậy nhất.
Trifluoperazine là thuốc chống loạn thần điển hình từ nhóm các dẫn xuất phenothiazine. Nó có tác dụng tích cực hơn trong điều trị rối loạn tâm thần so với Chlorpromazine. Giảm tác dụng an thần và ngăn chặn adrenoblock. Perphenazine và trifluoperazine thường được dùng làm thuốc chống nôn hiệu quả trong các bệnh do tiếp xúc với bức xạ. Moditen-depot được đặc trưng bởi tác dụng lâu hơn so với các loại thuốc khác của nhóm này (tác dụng điều trị kéo dài trong 1-2 tuần).
Pipedine dẫn xuất
Nhóm Piperidinecác dẫn xuất phenothiazin bao gồm các loại thuốc sau:
- Thioridazine (Sonapax).
- Pericyazine ("Neuleptil").
- Pipothiazine ("Piportil").
- Melleril.
- Thiodazine.
Những loại thuốc này ít hoạt động hơn và ít tác dụng phụ hơn. Chúng có tác dụng an thần tốt mà không gây buồn ngủ. Do tính an toàn cao hơn, chúng thường được kê đơn cho bệnh nhân ở tuổi già. Tuy nhiên, khi dùng với liều lượng cao, chúng có thể gây tác dụng độc tim và phá hủy võng mạc. Pipothiazine có tác dụng lâu dài trong một tháng, vì vậy nó được sử dụng trong điều trị rối loạn tâm thần nghiêm trọng ở cơ sở ngoại trú.
Chống chỉ định và dùng quá liều
Chống chỉ định liên quan đến việc sử dụng thuốc chống loạn thần điển hình của mỗi nhóm trong ba nhóm nêu trên được trình bày trong bảng:
| Tên thuốc | Hạn chế | Quá liều |
| "Chlorpromazine" |
1. Thời kỳ mang thai và cho con bú. 2. Không dung nạp cá nhân với các thành phần. 3. Hôn mê, suy nhược thần kinh trung ương. 4. Suy gan hoặc thận nặng. 5. Bệnh sỏi mật và sỏi niệu. 6. Tai biến mạch máu não và chấn thương sọ não thời kỳ cấp tính. 7. Giảm sản xuất hormone tuyến giáp. 8. Suy tim ở giai đoạn mất bù, bệnh lý tim nặnghệ thống mạch máu. 9. Huyết khối tắc mạch, các bệnh về máu. 10. Tổn thương loét đường tiêu hóa (giai đoạn cấp tính). 11. Bệnh tăng nhãn áp góc đóng. 12. Trẻ em đến 1 tuổi. |
Hội chứng an thần kinh (trương lực cơ cao, rối loạn tâm thần, sốt), hạ huyết áp, tổn thương gan nhiễm độc, hạ thân nhiệt |
| "Trifluoperazine" |
1. Pp. 1-4, 8, 9 của phương pháp khắc phục trước đó. 2. Trẻ em dưới 3 tuổi. |
Hạ huyết áp, loạn nhịp tim, nhịp tim nhanh, rối loạn nhận thức và phản xạ thị giác, sốc, co giật, mất phương hướng, suy hô hấp, bồn chồn, hạ thân nhiệt, giãn đồng tử. |
| "Thioridazine" |
1. Pp. 1-4, 6, 8, 12 (xem "Chlorpromazine"). 2. Bệnh porphyrin. 3. Trầm cảm. 4. Thận trọng, chỉ định bệnh nhân với các bệnh lý theo các đoạn. 4, 7, 10, 11 (xem "Chlorpromazine"), cũng như lạm dụng rượu, ung thư vú, tăng sản tuyến tiền liệt, động kinh, suy giảm chức năng hô hấp, hội chứng Reye và ở tuổi già. |
Buồn ngủ, các vấn đề về tiểu tiện, hôn mê, lú lẫn, khô miệng, hạ huyết áp, co giật, suy hô hấp. |
Tác dụng phụ
Hầu hết các thuốc an thần kinh dựa trên phenothiazine đều "điển hình" về tác dụng phụ, đó là chúng gây ra rối loạn ngoại tháp (dấu hiệuparkinson):
- tăng cơ;
- run;
- chậm phát triển động cơ (làm chậm các chuyển động đang hoạt động);
- mặt nạ, hiếm khi chớp mắt;
- đông cứng ở một vị trí và các triệu chứng khác tăng dần.
Thuốc chống loạn thần phenothiazine gây ra các tác dụng phụ phổ biến nhất sau:
- mất phương hướng trong không gian;
- phản ứng dị ứng trên da và niêm mạc, sắc tố da, nhạy cảm với ánh nắng;
- kinh nguyệt không đều;
- galactorrhea (tiết sữa bất thường từ các tuyến vú, không liên quan đến việc cho con bú);
- co cứng các cơ ở mặt và cổ;
- liệt dương;
- nâng ngực;
- tăng nhiệt;
- giảm huyết áp và sự dao động của nó;
- động cơ bồn chồn, không yên;
- nhịp tim nhanh;
- buồn ngủ;
- giảm sản xuất tuyến nước bọt và tuyến tiêu hóa, cảm giác khô miệng;
- suy giảm nhu động đường tiêu hóa;
- thiếu máu huyết tán;
- bí tiểu.
Nhiều loại thuốc này gây nghiện khi dùng lâu dài.
Tương tác với các loại thuốc khác
Hạn chế sử dụng đồng thời các dẫn xuất phenothiazin có liên quan đến các hiện tượng dẫn đến quá liều, vàphản ứng phụ. Không nên kết hợp chúng với các chất sau:
- rượu (tăng đặc tính an thần);
- thuốc làm giảm huyết áp trong bệnh tăng huyết áp, thuốc chẹn bêta (phát triển hạ huyết áp thế đứng);
- "Bromocriptine" (tăng nồng độ prolactin trong máu, dẫn đến rối loạn nội tiết tố);
- thuốc làm suy nhược hệ thần kinh trung ương (thuốc chống co giật, thuốc giảm đau gây mê, thuốc an thần, thuốc ngủ) - sự xuất hiện của các tình trạng trầm cảm nghiêm trọng và các rối loạn tâm thần khác;
- thuốc điều trị cường giáp (tuyến giáp hoạt động quá mức) và các sản phẩm có chứa lithium, vì điều này làm tăng khả năng rối loạn ngoại tháp và làm tăng mức độ nghiêm trọng của chúng;
- thuốc chống đông máu (mất bạch cầu hạt phát triển, biểu hiện lâm sàng dưới dạng các bệnh truyền nhiễm thường gặp, tổn thương loét niêm mạc; biến chứng của nó là viêm gan nhiễm độc, viêm phổi, bệnh hoại tử ruột).
Để biết thêm thông tin về chỉ định, chống chỉ định và tác dụng phụ, hãy xem hướng dẫn về các loại thuốc này.
